美国内战期间，流寇把乔赛·韦尔斯（克林特·伊斯特伍德 饰）一家的安稳田园摧残到家破人亡。于是乔赛·韦尔斯决定加入南军游击队，保护手无寸铁的人。内战结束时，他拒绝向杀害自己家人的北军投降，走上一条逃亡之路。在路上，他遇到一个印第安切诺基老酋长，一个纳瓦霍妇女，和 来自堪萨斯的母女俩……
克林特·伊斯特伍德的《亡命之徒乔西·威尔士》是一部奇怪而大胆的西部片，汇集了该类型中两种通常不相容的故事情节。一方面，它讲述了一个孤独的人、一个行动力强、寡言少语的人，他背弃了文明，为印度民族灭亡。
乔西·威尔士是密苏里州的一位农民，他的妻子和年幼的儿子被一群“红腿”谋杀，他被迫报仇。“红腿”是参议员詹姆斯·H·莱恩的堪萨斯旅的一支亲联邦松鸦霍克激进分子组织，由残暴的上尉 领导。特里尔。
在哀悼并埋葬了妻子和儿子后，威尔士练习射击，然后加入了由威廉·T·安德森领导的亲南方密苏里州丛林袭击组织，参与对联邦同情者和军队的袭击。战争结束时，乔西的朋友兼上级弗莱彻上尉说服游击队投降，莱恩参议员承诺，如果他们交出武器，他们将获得特赦。威尔士拒绝投降，因此，当特里尔的红腿军团屠杀投降者时，他和一位名叫杰米的年轻游击队员成为唯一的幸存者。威尔士介入并用加特林机枪消灭了许多红腿人在与杰米一起逃亡之前，杰米在帮助乔西杀死两名追捕的赏金猎人后死于大屠杀中的枪伤。
莱恩强迫不情愿的弗莱彻协助特里尔寻找他的朋友，并悬赏 5,000 美元悬赏他的人头，引起了联邦士兵和赏金猎人的注意，他们试图追捕他。一路上，尽管威尔士讨厌结伴旅行，但他还是积累了一群形形色色的同伴。其中包括一位名叫 Lone Watie 的切罗基老人；小月光，一位年轻的纳瓦霍妇女；莎拉·特纳 (Sarah Turner)，一位来自堪萨斯州的老妇人；和她的孙女劳拉·李，威尔士和小月光从一群掠夺的科曼彻罗人手中救出了她。乔西和劳拉后来睡在一起，孤独的沃蒂和小月光也是如此。在圣里奥镇，曾为莎拉·特纳已故儿子汤姆工作的两名男子特拉维斯和查托加入了该组织。
威尔士和他的同伴找到了汤姆曾经拥有的废弃牧场并定居下来。特拉维斯和查托很快就被令人畏惧的科曼奇部落首领十熊抓获。威尔士骑马来到十熊的营地，与他谈判并讲和，十熊发誓与他和他的孩子和平相处。威尔士救出了特拉维斯和查托，并将他们带回牧场。
与此同时，一名赏金猎人的搭档在圣里约被威尔士枪杀，他带领特里尔船长和他的部下前往小镇。第二天早上，红腿军团对牧场发起突然袭击。威尔士的同伴从坚固的牧场房屋中开枪，射杀了特里尔的所有部下。受伤的威尔士尽管没有弹药，仍将逃跑的特里尔追回圣里奥。当他把他逼到墙角时，威尔士用他的四把手枪在所有空的房间里干射击，然后将它们收回枪套中。当特里尔拔出他的骑兵军刀时，威尔士抓住了他的手，经过缓慢的挣扎，迫使刀片刺穿了特里尔的胸口，最终为他的家人报了仇。
回到圣里奥酒馆后，威尔士进入，发现当地人正在告诉弗莱彻和两名德克萨斯游骑兵，一个名叫乔西·威尔士的歹徒最近如何在蒙特雷被五名手枪枪杀。流浪者队接受了这个故事以及一份签署的宣誓书，然后继续前进，而弗莱彻只字不提威尔士，并假装不认识他。流浪者队出发后，弗莱彻说他将前往墨西哥亲自寻找威尔士，并试图告诉他战争已经结束。威尔士说：“我想是的。我想我们都在那场该死的战争中死了一点。”然后骑马离开。