《大宅门》续集汇集了原班人马，又增加了新生力量，陈宝国、雷恪生、蒋雯丽、何赛飞在续集中继续演绎上一代的恩怨，同时江珊、马光泽，刘蓓、俞飞鸿、王茜、刘斌、佟瑞欣等一批实力派演员加盟其中，为全剧更增加可看性。日本侵略军占领北平，“白家老号”百草厅的秘方成为日军觊觎的对象。决心与日寇周旋到底的白家七爷白景琦（陈宝国饰），当晚就与李香秀（江珊饰）秘密转移了秘方，却遭到杨九红（何赛飞饰）等人的一致反对。坚持抗日的七爷孙子白占元（佟瑞欣饰）逃往解放区参加了八路军。七爷以商会会长的身份，将大批禁运的药品，偷运到抗日前线和解放区。七爷身陷囹圄，李香秀多方斡旋，终判七爷无罪。终于日本投降，举家欢腾。解放大军开进北平，白府上下均受到深刻的思想教育。在“公私合营”运动中，七爷将珍藏百年的“白家秘方”献给了国家。然而白府却因分割家产而人人反目，七爷目睹家中的种种不幸，立下遗嘱，将财产捐献给故宫。由中国著名电影导演郭宝昌出任编剧和导演的《大宅门2》，不仅继续启用演员阵容强大的原班人马，又增加了江珊、刘蓓、俞飞鸿、王茜、刘斌、佟瑞欣等一批实力派新生力量。在本辑中故事继续围绕医药世家白府展开。这个跟随民族国家一起沉浮变化的大家族，忠实地反映也一同见证了清末、民国、军阀混战、解放等时期的历史过程。
清光绪六年，由于詹府的大格格一对私生子女的纠纷，医药世家白府与官宦世家詹府结下深仇。正值宫中死了一位嫔妃，乃詹家的二格格，詹王爷乘机将白府大爷白颖园牵连在内，打入死牢。后来白府虽用掉包计将其救出，但只能隐姓埋名，远走他乡。那对私生子女的生父武贝勒，怕受连累，弃大格格而去。而白府亦被宫中矛盾所累，当了替罪羊：百年老号百草厅老药铺被查封，全府陷入绝境。老太爷白萌堂悲愤交加，与世长辞，全府重担落在了二儿媳白文氏一人身上。
白文氏费尽心机，终将老号盘回。但作为白府当家人，白文氏却管教不了自己的儿子白景琦。这个从降生之时便不会哭的人，生性顽劣，不可救药，后终于被文武双全的老师季宗布降伏。长大成人后，他充满了愤世嫉俗的反叛精神，竟与仇家詹府的私生女黄春私定终身。
1900年，八国联军侵入北京，三爷颖宇当了汉奸，他的亲妹妹白雅萍被洋鬼子轮奸。景琦为了给老师季宗布报仇，杀死了一个德国兵，闯下大祸。在三爷颖宇的威胁下，白文氏不得不将景琦和已怀孕的黄春赶出家门。景琦挟妻黄春闯荡到济南，创下一番事业，却又因与名妓杨九红的感情纠葛，得罪了提督大人，被下了大狱，后被堂姐白玉芬救出。
深知颖园逃狱底细的无赖韩荣发，混入白府进行讹诈，气死了颖轩二爷。景琦回京为父奔丧，怒打韩荣发并把他逐出府去。杨九红抱着小女佳莉也来到京城，却被白文氏以妓女出身有违家规而拒之门外，景琦只好将其安置在外宅。白文氏设计通过黄春和白雅萍将九红女儿佳莉骗到手中。
穷困潦倒的武贝勒得知自己的私生女嫁给了白景琦，便找上白府认亲，被景琦和黄春拒之门外。武贝勒一怒之下，勾结无赖韩荣发，摸清了当年逃狱的白颖园的下落，并将白颖园之子白景怡打入死牢。杨九红又怀孕，白文氏为了留下即将降生的婴儿，不许九红回济南，景琦第一次违背母命，将九红偷偷放走。
1911年清朝覆灭，大宅门在军阀混战中日渐没落。白文氏苦苦支撑，为子女一一安排好了后路。1921年，白景琦自立门户，杨九红再一次进京进了新宅。
白文氏积劳成疾，离开人世。大宅门上下举哀，连猫狗都戴了孝。但白文氏临终竟留下遗嘱，不许九红戴孝。九红无地自容，自杀未遂。景琦为尽孝道，迫使全家送葬。酷暑当头，病重的黄春和白雅萍竟死在送葬的路上……